在21世纪之交，美国儿童中自闭症谱系障碍的患病率大约是150分之一。这是根据美国疾病控制和预防中心的自闭症和发育障碍监测网络收集的数据得出的。十年后的2010年，患病率上升至68名儿童中有1名。到2020年，这一比例再次攀升至1 / 36。2020年发表在《脑科学》杂志上的一项研究的作者写道:“近几十年来，自闭症谱系障碍(ASD)的患病率急剧上升，这支持了自闭症流行病的说法。”
这种流行病的确切原因和范围尚有争议。一些研究人员观察到，在那段时间里，自闭症谱系障碍的诊断标准发生了演变——延伸和扩大，包括了更广泛的疾病。因此，他们认为，诊断增加的部分原因可能是由于对自闭症的概念扩大和对自闭症的深入了解。尽管如此，ASD诊断的日益流行已经激发了对这种疾病的潜在原因的更大的科学兴趣。这项工作揭示了ASD与自身免疫性疾病(包括系统性红斑狼疮(SLE))之间可能存在的联系。
加州大学戴维斯分校医学微生物学和免疫学教授保罗·阿什伍德(Paul Ashwood)说:“很长一段时间以来，母体自身免疫疾病与生下自闭症儿童的风险之间存在联系。”阿什伍德专注于自闭症和其他神经发育疾病。他提到了一项基于多年来从丹麦母亲及其子女那里收集的全国数据的工作。该研究发现，产前暴露于许多不同的母体自身免疫性疾病，包括狼疮和类风湿关节炎，与最终诊断为自闭症的风险增加有关。
从那以后，更多的研究证实了这种明显的联系，也发现了孕妇的免疫系统与孩子患自闭症的风险之间存在更广泛联系的证据。阿什伍德说:“我们最近一直在关注的是，任何产生母体免疫反应的东西都可能与自闭症风险有关。”
作为对威胁的反应，比如病毒或其他病原体，免疫系统产生蛋白质抗体，旨在中和或消除危险。但在患有系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的人群中，免疫系统会产生抗体，攻击身体自身的健康蛋白质或组织。这些被称为自身抗体。
在2015年发表在《关节炎与风湿病学》(Arthritis and Rheumatology)杂志上的一项研究中，一组加拿大研究人员发现，患有系统性红斑狼疮的女性所生的孩子患自闭症的可能性几乎是没有SLE的女性所生孩子的两倍。此外，SLE母亲的孩子比没有SLE母亲的孩子更容易被诊断为自闭症。
该研究的作者写道:“子宫内暴露于母体抗体和细胞因子(调节免疫系统细胞生长的蛋白质)是自闭症谱系障碍的重要危险因素。”他们补充说，患有SLE的女性“显示出高水平的自身抗体和细胞因子”，这在动物模型中被证明会改变胎儿大脑发育并诱发后代的行为异常。
“母体抗体，包括自身抗体，在怀孕第100天左右开始穿过胎盘屏障，我们知道这可能会影响发育中的胎儿，”加州大学戴维斯分校和MIND研究所的医学教授兼生物科学副主任朱迪·范德沃特说。“我们正在研究的一件事是，这些自身抗体或母亲免疫反应的其他方面如何影响神经发育。”
一些研究已经发现，与SLE相关的母体自身抗体可能导致心脏疾病的发展以及发育中的胎儿的血液和肝脏异常。Van de Water和她的同事正在研究其他自身抗体是否以及如何类似地影响胎儿大脑发育。她说:“这些自身抗体所针对的几种蛋白质在发育中的大脑中确实高度表达，而不是在成熟的大脑中。”这可能会对发育中的胎儿造成独特的暴露风险。
除了狼疮，其他一些母体自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎，都与孩子患自闭症的风险增加有关。与免疫相关的疾病，如哮喘和过敏，也是如此。Van de Water和其他研究人员现在正在广泛研究孕妇的免疫系统活动如何影响胎儿的大脑。她说:“任何影响母亲免疫稳态或母亲免疫反应平衡的因素都可能影响孩子的神经发育。”“所以我们正在研究不同的免疫系统反应——反应是什么，反应有多强烈，炎症标志物的组成——以及它们与自闭症的关系。”
像狼疮这样的自身免疫性疾病是母体免疫反应增强的一个来源，但范德沃特说，在适当的条件下，几乎任何触发免疫反应的东西都可能以导致自闭症的方式影响神经发育。她说:“我们正在研究许多不同的母体免疫激活或干扰——无论是来自现有的条件或疾病，还是怀孕期间发生的事情。”
专家们特别强调了炎症细胞因子可能在自闭症风险中发挥的作用。阿什伍德说:“考虑胎儿环境中细胞因子的方式是，它们可能以剂量反应的方式起作用——就像太多不好一样，太少也不好，但有一个适当生长所需的金发姑娘水平。”“如果有某种免疫状况或炎症反应导致这些细胞因子不断产生和释放，这些细胞因子可能会穿过胎盘屏障，影响胎儿发育。”
例如，在大脑中，细胞因子的存在“可能影响神经元生长、神经元增殖、神经元与其他神经元的连接、突触形成、神经元迁移，以及大脑生长过程中建立相互连接网络所必需的各种过程，”他解释说。“这些系统稍微失调可能会影响神经发育的轨迹。”
狼疮和其他自身免疫性疾病是细胞因子失衡的一个潜在来源。但Van de Water说，肥胖是另一种与炎症相关的疾病——比狼疮更常见——它可以产生导致自闭症的免疫活动。“肥胖是一种主要的炎症成分，”她说。“我们刚刚发表了一篇关于这个问题的论文，结果证明，母亲患自闭症的最大风险因素不是任何自身免疫性疾病，而是哮喘和过敏加上肥胖。如果你把这两者和肥胖放在一起，患病风险就会显著增加。”
母亲的免疫活动与其子女患自闭症的风险之间的另一个潜在联系是微生物群——居住在肠道中的细菌群落。一些研究发现，母亲肠道细菌产生的代谢物会影响胎儿的神经发育。此外，有证据表明，感染、代谢压力(如肥胖)和其他免疫相关事件可能导致母体微生物群失衡，这可能会增加其后代患自闭症的风险。
最重要的是，有证据表明自闭症患者有一些独特的微生物群特征，肠道相关症状——特别是腹泻、便秘和腹痛——是自闭症患者常见的合并症。阿什伍德说:“现在人们对微生物群有很多兴趣——它是如何形成的，它是如何滋养身体的，以及它是如何影响免疫系统的活动的。”最近，人们对所谓的“肠脑连接”也很感兴趣，科学已经证实，肠道的微生物群会影响大脑的连接和功能。
目前还不确定，但有可能母亲的自身免疫性疾病和其他免疫相关的扰动会直接或间接地影响胎儿的微生物群，从而导致自闭症的发展。
虽然有几种看似合理的机制可以将自身免疫性疾病与自闭症联系起来，但专家表示，这可能只是自闭症方程式的一小部分。“值得记住的是，普通民众的自身免疫力相当低，”阿什伍德说。此外，对母亲狼疮和自闭症之间联系的研究发现，尽管风险升高，但患有自身免疫性疾病的女性生下自闭症孩子的总体风险仍然很低。
除了母亲的免疫状况外，越来越多的证据表明，基因在一个人患自闭症的风险中起着重要作用。加州大学戴维斯分校(University of California, Davis)和心智研究所(MIND Institute)的杰出教授戴维·阿马拉尔(David Amaral)在2017年一篇关于自闭症病因的论文中写道:“已知有100多个基因会带来风险，最终可能会发现1000多个基因。”他继续解释说，最有可能的是，遗传和环境因素的混合导致了自闭症的发展。“在这一点上，似乎很清楚，”他写道，“当一切都说了，做了，我们会发现自闭症有多种原因，这些原因以不同的组合出现。”
范德沃特同样强调这一点。自闭症谱系障碍是一种多样和多方面的疾病，其潜在原因可能同样复杂。狼疮和其他与免疫相关的疾病可能是谜团的一部分，但它们只是众多谜团中的一个。“任何告诉你他们知道自闭症原因的人都不太了解自闭症。它有很多层面，”Van de Water说。“母亲的免疫活动和自闭症之间似乎有关系，但我们还没有得到所有的答案。”
