细胞死亡是生命的基础，因此也是健康衰老的基础。在细胞生物学领域，铁凋亡(程序性细胞死亡的一种形式)不仅因其在消除癌细胞方面的潜力而成为研究的焦点，而且在许多其他疾病中也发挥了作用，包括阿尔茨海默病等神经退行性疾病、色素性视网膜炎和年龄相关性黄斑变性等眼病，以及缺血、心血管疾病、肝病、急性肾损伤和炎症。
虽然对其他形式的细胞死亡(如细胞凋亡)的研究主要集中在蛋白质的作用上，但铁死亡的一个标志是脂质氧化，因此，代谢组学。对细胞中所有小分子的研究-;脂质组学;脂质代谢产物和产生、修饰和破坏它们的蛋白质的研究。
在一项开创性的研究中，研究人员已经确定了细胞生存和死亡的复杂舞蹈中的双重作用。7-脱氢胆固醇还原酶(DHCR7)是一种促铁因子，而其底物7-脱氢胆固醇(7-DHC)在癌细胞中令人惊讶地显示出促进生存的功能。这些知识为未来的抗癌研究提供了关键信息。
这项研究是五个国家之间的国际合作。资深作者是德国维尔茨堡大学Rudolf Virchow综合和转化生物成像中心的Jose Pedro Friedmann Angeli。亚利桑那州立大学的贡献来自Judith Klein-Seetharaman教授，他在亚利桑那州立大学分子科学学院和健康解决方案学院担任双重职务。Klein-Seetharaman也是生物设计研究所应用结构发现中心的教员。
Klein-Seetharaman的研究独特地结合了蛋白质结构生物学和代谢组学。她在生物学和化学方面的专业知识为她在机器学习驱动的多组学以及蛋白质系统和结构生物学中计算和实验方法的集成方面的跨学科研究提供了服务。Klein-Seetharaman的前博士后Lokender Kumar，目前是印度索兰喜马恰尔邦Shoolini大学的教授，也为这项研究做出了贡献。
Klein-Seetharaman通过人类前沿科学计划(HFSP)参与了这项国际合作，该计划通过题为“氧化脂质组:非凋亡细胞死亡的无声语言”的资助促进了基础研究的国际合作。20多年前，Klein-Seetharaman和卡内基梅隆大学的Raj Reddy一起，在美国国家科学基金会资助的大型生物语言建模中心(NSF奖0225656和0225636)中，率先将生物学和语言进行了类比，重点研究了蛋白质。如今，大型语言模型(llm)已经成为预测大型蛋白质序列数据集上的蛋白质结构、相互作用和功能的主要方法。
关于DHCR7在脂质组语言和癌症铁下垂中的作用的研究刚刚发表在今天的《自然》杂志上。
7-DHC是我们体内产生胆固醇的前体。低密度脂蛋白或ldl(所谓的坏胆固醇)与高密度脂蛋白或hdl(好胆固醇)的产生完全取决于哪种蛋白质附着在我们血液中的胆固醇上。
Klein-Seetharaman的主要贡献包括预测与一种非常罕见的癌症相关的DHCR7突变的功能后果。Klein-Seetharaman需要对DHCR7蛋白进行结构建模，因为没有已知的晶体结构。
Klein-Seetharaman解释说:“我们使用计算工具来预测DHCR7在膜中的结构和方向。”“从膜蛋白的角度来看，很明显哪些突变可能会导致蛋白质的错误折叠，哪些不会。我们预测，四种已知氨基酸中有两种会导致错误折叠。”这篇论文成功地验证了Klein-Seetharaman的预测。这是一个建模者的梦想成真。
自从Klein-Seetharaman与已故诺贝尔奖获得者H. Gobind Khorana一起研究G蛋白偶联受体视紫红质以来，她一直在研究膜蛋白。与色素性视网膜炎相关的视紫红质突变导致错误折叠。Klein-Seetharaman开发了一种膜蛋白折叠的概念模型，甚至在色素性视网膜炎患者中发现之前，就已经能够预测致病突变。这有力地支持了计算结构生物学在理解疾病机制方面的效用。
Klein-Seetharaman在2000年开始使用计算语言技术，当时人类基因组被发表，并被誉为“生命之书”。她以“纽约”为例解释了这种方法。在人类语言技术中，单词的共现性在所谓的n-gram模型中得到了利用。例如，在“New York”中，在“New”之后找到“York”的可能性更大。“New York”是一个n=2的n-gram，因为你有两个单词，你可以在看到第一个单词后预测第二个单词。
在对铁下垂中脂质氧化的研究中，Klein-Seetharaman和她的团队创建了心磷脂的N-Gram模型，它有三个脂肪酸尾部。所以，对于每一个心磷脂，你可以有三个尾巴的组合;一个n=3的n-gram。该团队为脂质物种创建了N-gram模型，以观察到氧化脂质的哪种组合，然后他们发现了与癌症发展相关的组合。此外，他们创建了第一个脂滴的硅模型，并能够通过分子动力学模拟观察脂质过氧化和随后的破碎对脂滴结构和动力学的影响。
当DHCR7被抑制时这些细胞效应就会被阻止;其底物7-DHC积累并保护脂质免受氧化和破碎。DHCR7的点突变导致该酶错误折叠，导致7-DHC积累，防止脂质过氧化，从而抑制铁下垂。这就是为什么突变与癌症有关，因为这种酶的丧失使癌细胞有能力逃避程序性细胞死亡。克莱因是团队中唯一的计算生物学家。她的专业知识在DHCR7结构及其折叠以及脂质代谢物与该蛋白结合的研究中非常重要。
Klein-Seetharaman的大部分职业生涯都致力于将蛋白质序列映射到结构空间。随着基因组序列数据的惊人数量，以及结构蛋白质组学积累实验蛋白质结构的努力，她相信下一个前沿是使用实验和预测结构来绘制生物体中所有蛋白质的结构空间，就像人类编码蛋白质的20,000个基因一样，以及与其他生物分子的相互作用，这是生物功能的核心。
与早期将7-DHC水平升高与发育中的神经元细胞毒性联系起来的观点相反，本研究确立了7-DHC积累是癌细胞中一个强大的促进生存的机制，使癌细胞能够适应铁下垂死亡。关键在于7-DHC对过氧自由基的显著反应性，有效地保护磷脂免受自氧化和断裂。了解这个改变代谢物浓度的过程将使我们能够解决这个问题，并使患者能够适应癌症。
该研究进一步验证了神经母细胞瘤和伯基特淋巴瘤的这些发现，揭示了7-DHC在肿瘤中诱导死亡抵抗状态的潜力，最终导致更具侵袭性的癌症表型。这一发现揭示了一种以前未被认识到的7-DHC的抗铁沉活性，提出了癌细胞可能利用的细胞内在机制来逃避死亡。
